Protokoll des Vortrags von PD Dr. Stefan Machtens (Abteilung Urologie und Kinderurologie, Marienkrankenhaus Bergisch Gladbach) auf dem Jahreskongress des BPS vom 21.-23.5.2019 in Magdeburg

Protokollant: Wolfgang Rohde, SHG Prostatakrebs Köln-Süd (keine Arzthaftung)

Die Grundlage der fokalen Therapie ist die Hypothese der „Indexläsion“. Dabei handelt es sich um einen Teil des Prostatakarzinoms, von dem man davon ausgehen muss, dass innerhalb ein- und desselben Prostatakarzinoms nicht alle PCa-Zellen für den weiteren Verlauf der Krankheit gleich verantwortlich sind, sondern dass innerhalb ein- und desselben Prostatakarzinoms durchaus unterschiedliche Zellen eine unterschiedliche Aggressivität entwickeln können.

Versuch

Aus einem primären PCa nach RPE wurden verschiedene Zellen aus verschiedenen Anteilen des PCa entnommen und in drei verschiedene Mauslinien implantiert. In allen drei Mauslinien sind die verschiedenen Prostatazellen sehr unterschiedlich gewachsen. Einige Zellen hatten eine Verdoppelungszeit von 4 Tagen, andere von bis zu 7 Tagen, einige Zellen waren sehr invasiv, andere gar nicht.

Resultat

DARAUS RESULTIERT DIE IDEE, DASS ES SICH UM SEHR UNTERSCHIEDLICHE ZELLEN HANDELT, WAS DAS PROSTATAKARZINOM ZU EINEM SEHR HETEROGENEN TUMOR MACHT.

Darauf basiert auch die Beobachtung, dass in einem Prostatakarzinom bei ein- und demselben Mann Zellen zu finden sind, die zu Streuungen und Metastasierungen neigen und andere wiederum nicht. Die Theorie hinter dieser fokalen Therapie besagt, dass nicht alle Anteile des PCa ein fortschreitendes Wachstum entwickeln, sondern nur einige wenige, die deshalb gezielt behandelt werden müssen, um die Prozesse der Streuung aufzuhalten.

Therapeutischer Ansatz

Wie können diese Zellen identifiziert werden? Bei einem Verstorbenen wurde (mit dessen vorheriger Einwilligung) der Primärtumor entnommen und alle Orte, an die der Tumor gestreut hatte, untersucht, um herauszufinden, welche genetischen Veränderungen im Primärtumor in den Metastasen wiederzufinden sind.

Es wurden neun unterschiedlich aggressive Linien von Tumorzellen im Primärtumor gefunden. Nach einer genetischen Analyse erfolgte der Vergleich mit den Metastasen. Es gab nur einen einzigen Fokus der minimalsten genetischen Veränderung innerhalb der Prostata, der identisch war mit der Veränderung in den Metastasen. Dieser Fokus war der kleinste im Primärtumor und in der Gleason Summe nur 6. Trotzdem ging von diesem kleinen Herd die Streuung aus, die letztlich zum Tod des Patienten geführt hatte.

Herkömmliche Parameter wie die Gleason-Summe scheinen also nicht auszureichen die Aggressivität eines Tumors sicher zu analysieren, sondern man braucht weitere Untersuchungen, um den sogenannten „Indextumor“ (den aggressivsten Tumorherd) zu identifizieren und ihn darauf behandeln zu können. „Indexläsion“ meint, dass nicht jedes Prostatakarzinom mit der fokalen Therapie behandelt werden soll, sondern nur die aggressiven Anteile, wobei weniger aggressive Anteile in Ruhe gelassen werden können, um therapiebedingte Nebenwirkungen zu minimieren .

Wer ist ein geeigneter Patient für einen fokalen Therapieansatz? Es sollen nicht die Patienten fokal therapiert werden, die mit Active Surveillance (AS) zurechtkommen, auch nicht diejenigen mit einem aggressiven Tumor mit der Gefahr der Untertherapie, sondern die Patienten mit „intermediate risk“: Gleasonsumme 7a , PSA bis zu 15, möglichst nur ein Prostatalappen befallen:

Um den geeigneten Patienten zu identifizieren ist die Bildgebung sehr wichtig. Die mpMRT ist im Vorfeld einer fokalen Therapie unumgänglich. Ohne eine mpMRT und ohne eine Biopsie, die sich am Ergebnis der mpMRT orientiert, würde man heute eine fokale Therapie nicht mehr anbieten. Wo mpMRT nicht verfügbar ist, muss mindestens eine Sättigungsbiopsie gemacht werden. Die sogenannte Precision-Studie hat gezeigt, dass das mpMRT sich heutzutage sehr stark entwickelt und zu einer sehr hohen Erkennungsrate maligner Tumore in der Prostata beigetragen hat.

DIE EUROPÄISCHE LEITLINIE HAT DAS MPMRT ALS EMPFEHLUNG VOR DER BIOPSIE AUFGENOMMEN.

Techniken der fokalen Therapie

– INTENSIVER FOKUSSIERTER ULTRASCHALL (HIFU)

-Kryotherapie

-Fokale Laserablation

-Photodynamische Therapie

-Interstitielle Brachytherapie

Die Datenlage ist in einer umfangreichen Publikation zusammengefasst worden, eine Gruppe um Dr. Machtens hat sich im Jahre 2012 die Frage gestellt, was eine fokale Therapie sei. Es gilt zu berücksichtigen, dass „fokal“ nicht gleich „fokal“ ist.

Möglich ist eine ultrafokale Therapie, die nur einen kleinen Bereich erfasst, ferner die fokale Therapie als Halblappen-Drüsentherapie, oder man therapiert fokussiert machen. Dabei wird die ganze Drüse behandelt, anschließend nochmal hochdosiert dort, wo der Tumor gesehen wurde.

NACHSORGE NACH FOKALER THERAPIE

Die Prostata muss –ähnlich wie beim aktiven Überwachen- weiterhin biopsiert und untersucht werden. Wenn die Bildgebung sich aber weiter entwickelt, wird es möglich sein, die Nachsorge auch ohne Re-Biopsie durchzuführen. Damit ist nicht nur die mpMRT gemeint, sondern die fokale Therapie nutzt auch das PSMA-Pet CT mit seiner hohenGenauigkeit.

WIE IST DER STAND DER EVIDENZ ZUM EINSATZ DER FOKALEN THERAPIE BEIM PROSTATAKARZINOM?

Die Beweislage ist noch dünn. Es gibt noch zu wenig gut gemachte Untersuchungen zur Wertigkeit der fokalen Therapie, aber es passiert gerade eine ganze Menge, um die Beweislage zu verbessern. Im Jahre 2017 gab es einen Rückblick zu allen Studien zur fokalen Therapie, wobei 3230 Patienten mit fokaler Therapie in diese Studien eingeschlossen wurden.

13,4% der Re-Biopsierten (egal, welche Therapie sie erhalten hatten) hatten noch Tumorreste im behandelten Bereich – im Gegensatz zu 46% im nicht behandelten Bereich der Prostata. Das Fazit der Studie lautet, dass die fokale Therapie nur unter Studienbedingungen erfolgen sollte.

Eine Studie zur sogenannten „photodynamischen Therapie“ ist in Bergisch-Gladbach durchgeführt worden. Diese Therapie konzentriert sich auf die Gefäßneubildung im Tumor. Die Patienten bekommen vor der Therapie intravenös eine Substanz namens Padeliporfin (Tookad) injiziert, die auf Strahlen reagiert. Wenn diese Substanz mit einem Licht einer bestimmten Wellenlänge zusammenkommt, zerstört sie zusammen mit dem Licht Zellen. Diese Zellzerstörung ist ein komplexes Zusammenspiel zwischen chemischen, biologischen und physikalischen Eigenschaften und führt zu einer Bildung von Radikalen, die den Tumor zerstören.

Dazu wurde eine europäische Studie aufgelegt, die die Zellzerstörung belegt hat (bei Patienten, die nur aktiv überwacht wurden). An dieser Studie wurde allerdings kritisiert, dass die eingeschlossenen Patienten ein „Niedrichst -Niedrig- Risiko-PCa“ hatten (maximal Gleason 6, Tumoranteil in Biopsie: 3-5mm, höchstens 2-3 positive Biopsien).

Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil zugunsten der Patienten, die mit dieser Therapie behandelt wurden. Nach 24 Monaten zeigten 6% einen Fortschritt der Erkrankung. Dennoch fiel das Biopsieergebnis unter der anschließenden „active surveillance“ ist nicht so günstig aus wie erwartet: Nur 49% der Patienten hatten negative Biopsien, also hatten ca.50% nach 24 Monaten wieder einen nachweisbaren Tumor.

In der reinen „active surveillance“- Gruppe hatten nur 28% ein negatives Ergebnis, was aber bedeutet, dass die erkrankten Zellen in der Biopsie nicht getroffen wurden.

DIE FUNKTIONALEN ERGEBNISSE WAREN ALLERDINGS IM HINBLICK AUF EREKTION UND WASSERLASSEN HERVORRAGEND: ES GIBT KAUM EINEN UNTERSCHIED ZWISCHEN DEN BEHANDELTEN PATIENTEN UND DENEN UNTER REINER „ACTIVE SURVEILLANCE“.

Somit ist es eine gut verträgliche Therapie und nach der Phase 3-Studie schon zur Behandlung zugelassen.

Die fokale Therapie wurde in Studien auch bei Niedrigrisiko-Patienten angewendet, sie ist für den Referenten aber nur für Patienten mit mittlerem Risikoniveau überzeugend.

Eine weitere Frage ist, ob nach der fokalen Therapie bei einem Tumorrezidiv eine Anschlusstherapie möglich oder gar schädlich ist.

Salvage-Therapien nach fokaler Therapie

Bei einer Gruppe von 27 Männern, die eine RPE nach der Tookad-Therapie bekommen hatten, brauchten 88% nur eine Vorlage, der Erketionserhalt war allerdings nur bei 11% der Patienten gegeben.

Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die zunächst RPE und dann Salvagetherapie erhalten hat und der Gruppe, die die Salvagetherapie nach einer fokalen Therapie bekommen hat.

Beim Nerverhalt bei direkter RPE und bei RPE nach fokaler Therapie zeigen sich aber Unterschiede. Bei RPE konnte man 84% der Männer nerverhaltend operieren, bei der Salvage Operation nach fokaler Therapie waren es nur 54% der Patienten. In dem Bereich der Prostata, in dem die fokale Therapie gemacht wurde, sind die Nervenbündel verwachsen und voller Narben.

Demzufolge lässt sich hinsichtlich der Inkontinenz eine Salvagetherapie ohne Probleme durchführen. Wenn aber die fokale Therapie auf beiden Seiten der Prostata gemacht wurde oder die fokale Therapie noch einmal wiederholt wurde, steigt der Schwierigkeitsgrad.

Eine weitere Schwierigkeit ergibt sich im Hinblick auf positive Absetzungsränder. Patienten mit RPE nach fokaler Therapie haben signifikant mehr positive Absetzungsränder als Patienten mit initialer RPE.

Es fragt sich also, wie man die fokale Therapie sicherer machen kann. Wenn ein Patient nach fokaler Therapie wieder einen PSA-Anstieg hat, muss schnell herausgefunden werden, ob er einen signifikanten Tumor hat. Dies zeitigt nur eine schnelle Rebiopsie. Weiterhin muss man herausfinden, ob der Tumor da gewachsen ist, wo fokal therapiert worden ist oder da aufgetreten ist, wo vorher nicht therapiert wurde.

Die Tumore, die dort wieder auftreten, wo fokal therapiert wurde, sind besonders aggressiv. Dann ist schnelles Handeln unbedingt erforderlich (z.B. Bestrahlung), da diese Tumore ein erheblich höheres aggressives Potential haben, als die nicht behandelten Teile der Prostata.

Wie lässt sich die onkologische Sicherheit erhöhen?

1. Bessere Definition eines klinisch signifikanten Rezidivs.
2. Differenzierung zwischen „infield“(innerhalb der Prostata) und „outfield“. Denn „lnfield“-Rezidive haben offensichtlich eine aggressivere lokale Wachstumstendenz.

FAZIT:

– Die fokale Therapie ist experimentell

– Sie sollte nur unter kontrollierten Bedingungen gemacht werden

– MpMRT und die transperineale template-gestützte Biopsie bleiben die verlässlichsten diagnostischen Werkzeuge, um Patienten für die fokale Therapie zu identifizieren

– Zur Nachsorge der fokalen Therapie gehört die Prostatabiopsie.

– Fokale Therapien sollten nur unter kontrollierten Bedingungen durrchgeführt werden.

– Es gibt Möglichkeiten der „Salvage“- Therapie.

– Die fokale Therapie des Prostatakarzinoms ist (noch) nicht leitlinienempfohlen.